Fusion onkoproteiny vznikají, když se gen spojuje s jiným genem a získává nové schopnosti. Tyto schopnosti mohou zahrnovat tvorbu biomolekulárních kondenzátů, což jsou „kapky“ koncentrovaných proteinů, DNA nebo RNA.
Abnormální molekulární kondenzáty tvořené fusion onkoproteiny mohou narušit buněčné funkce a vyvolat vývoj rakoviny, ale konkrétní vlastnosti proteinů, které tento proces vyvolávají, zůstávají nejasné.
Vědci z Dětské výzkumné nemocnice St. Jude zkoumali vnitřně neuspořádané oblasti, nestrukturované segmenty proteinů, které jsou často zapojeny do tvorby kondenzátů, aby určili, zda vedou fusion onkoproteiny k tvorbě kondenzátů. Vytrénovali model strojového učení, nazvaný IDR-Puncta ML, s experimentálními daty z vnitřně neuspořádaných oblastí ve fusion onkoproteinech, aby předpověděli chování dalších takových oblastí.
Model zjistil, že pouze přibližně 12 % všech lidských vnitřně neuspořádaných oblastí tvoří kondenzáty a nachází se v proteinech s pevnými vazbami na funkce související s RNA.
Studie publikovaná v časopise Science Advances poskytuje cenný zdroj pro zkoumání tvorby kondenzátů v rakovině a biologii RNA.
Rogue biomolekulární kondenzáty jsou spojeny s řadou nemocí, včetně neurodegenerace a agresivních pediatrických rakovin.
Na základě studie z roku 2023, která předpověděla vznik kondenzátů fusion onkoproteiny, se tato nejnovější práce zaměřuje na jejich vnitřně neuspořádané oblasti, které byly obecně spojovány s tvorbou kondenzátů.
Výsledky ukazují, že tvorba biomolekulárních kondenzátů výhradně prostřednictvím vnitřně neuspořádaných oblastí se vyskytuje pouze v malé skupině specializovaných proteinů, což podtrhuje složitost tohoto procesu v různých molekulárních kontextech.
„Usoudili jsme z předchozích experimentů, že vnitřně neuspořádané oblasti byly spojeny s tvorbou kondenzátů u významného podílu fusion onkoproteinů tvořících kapky,“ uvedl odpovídající autor studie Richard Kriwacki, Ph.D., z Oddělení strukturální biologie St. Jude.
„To nám umožnilo použít naše nástroje datové vědy k pochopení sekvenčních vlastností, které tyto výsledky podporují, jak v rámci fusion onkoproteinů, tak u lidských proteinů obecně, a poskytnout vhled do role těchto flexibilních proteinových oblastí v lidské biologii.“
Malé procento vnitřně neuspořádaných oblastí tvoří kondenzáty
Tým zkombinoval strojové učení s robustním experimentálním programem pro vývoj IDR-Puncta ML.
„Vytvořili jsme dataset testováním různých vnitřně neuspořádaných oblastí z různých fúzí a experimentálně ověřili, zda mohou nezávisle tvořit kapky, nebo puncta, v buňkách,“ uvedla spoluprvní autorka Snigdha Maiti, Ph.D., z Oddělení strukturální biologie.
„Na základě tohoto datasetu jsme vytvořili model strojového učení, abychom předpověděli, zda další vnitřně neuspořádané oblasti se podobnými vlastnostmi aminokyselin mohou také tvořit kondenzáty v buňkách.“
Jejich model vykázal vysokou přesnost – přes 90 % – při předpovědi kondenzátů, když bylo provedeno nezávislé testování, čímž se potvrdily jejich zjištění a umožnilo jim rozšířit své předpovědi na všechny známé vnitřně neuspořádané oblasti v lidském proteomu. Zajímavé je, že pouze 12 % z nich bylo předpovězeno, že tvoří kondenzáty, což je zjištění podporované podobnými studiemi v jiných laboratořích.
„Tato frekvence je nízká, když vezmete v úvahu, že více než 60 % fusion onkoproteinů pravděpodobně tvoří kondenzáty,“ uvedl další spoluprvní autor Swarnendu Tripathi, Ph.D., z Oddělení strukturální biologie. „To naznačuje, že k tvorbě kondenzátů spojené s vnitřně neuspořádanými oblastmi pravděpodobně souvisí s konkrétními funkcemi.“
Tato hypotéza byla potvrzena, když tým prozkoumal pozitivní předpovědi a zjistil, že tyto proteiny byly převážně spojeny s biologií RNA.
„Zjistili jsme, že vnitřně neuspořádané oblasti, které vedou k tvorbě kondenzátů, jsou v proteinech, které mají specifické buněčné funkce, jako je zpracování RNA, splicing a regulace metabolismu RNA, ale jsou vzácnější, než se očekávalo,“ uvedl další spoluprvní autor David Baggett, Ph.D., z Oddělení strukturální biologie.
„To naznačuje, že zatímco některé vnitřně neuspořádané oblasti mohou tvořit kondenzáty nezávisle, jiné mohou potřebovat pomoc od jiných oblastí proteinu pro tvorbu kondenzátů.“
IDR-Puncta ML je volně dostupný k použití a poskytuje důležitou platformu pro lepší pochopení molekulárních mechanismů za tvorbou kondenzátů a jejich vazbami na onemocnění.
„Pochopení toho, jak fusion onkoproteiny způsobují rakovinu, je prvním krokem k vývoji terapií, protože nemůžeme léčit to, co nechápeme,“ řekl Baggett.
„Dostáváme se k jádru toho, proč tyto proteiny a kondenzáty, které tvoří, mají takový účinek, a to je první krok k jeho nápravě.“
Další informace: Snigdha Maiti et al, Proteome-wide computational analyses reveal links between protein condensate formation and RNA biology, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ady1420
